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Salud

Identifican las células que causan la pérdida de memoria en los enfermos de alzhéimer

Una investigación liderada por Marta Navarrete, investigadora del Instituto Cajal del CSIC y José A. Esteban del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM)

Valencia, sábado 06 de julio de 2019

informaValencia.com.- Se trata de un importante avance para el tratamiento de la enfermedad. Un estudio liderado por Marta Navarrete – investigadora del Instituto Cajal del CSIC y receptora en 2014 de una Beca Leonardo en el área de Biomedicina- y su compañero del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM) José A. Esteban, publicado en Nature Communications, va más allá y desvela que los astrocitos, el tipo de célula no neuronal más numeroso en el cerebro, son los responsables de debilitar las conexiones sinápticas en las neuronas del hipocampo, una región del cerebro implicada en procesos de memoria y flexibilidad cognitiva.

El cerebro es un conjunto organizado de células que recibe, procesa, transmite y almacena información. Cuando recibimos nueva información que queremos retener, en forma de memoria, las neuronas que transmiten esta información refuerzan sus conexiones, llamadas sinapsis. Gracias a esta forma de plasticidad sináptica, somos capaces de aprender y memorizar.

Pero las conexiones sinápticas también pueden debilitarse, un proceso que es necesario para borrar información que ya no es relevante y reemplazarla por nuevos acontecimientos o situaciones. Esta capacidad se conoce como flexibilidad cognitiva, y por ejemplo, es la razón por la que normalmente recordamos dónde dejamos el coche aparcado hoy, pero no dónde aparcamos ayer o la semana pasada. Sin esta forma de borrado selectivo, almacenaríamos multitud de memorias innecesarias y contradictorias en el cerebro. Precisamente este mecanismo se agudiza en situaciones patológicas, como en la enfermedad de Alzheimer, y se relaciona con la pérdida de memoria. Por ello, entender los mecanismos del borrado y re-escritura de memorias puede ser importante para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas contra la enfermedad de Alzhéimer.


La depresión a largo plazo (LTD) dependiente del receptor NMDA en el hipocampo es una forma bien conocida de plasticidad sináptica que se ha relacionado con diferentes funciones cognitivas. Se piensa que el mecanismo central para esta forma de plasticidad es completamente neuronal. Sin embargo, ahora demostramos que la actividad astrocítica impulsa el LTD en las sinapsis CA3-CA1. Hemos encontrado que la inducción de LTD mejora la comunicación de astrocitos a neuronas mediada por glutamato, y que el Ca 2+La señalización y la liberación vesicular dependiente de SNARE del astrocito son requeridas para la expresión de LTD. 

Hasta el momento, se había asumido que las neuronas eran las únicas responsables de remodelar sus conexiones sinápticas, tanto para reforzarlas como para debilitarlas. No obstante, el cerebro está formado por dos grandes tipos celulares, las neuronas y las células de glía. De hecho, en los últimos años se ha demostrado que las células de glía, a las que se atribuía la función de sostener y alimentar a las neuronas, también participan en la comunicación sináptica.

«Este hallazgo supone un cambio de paradigma para comprender los mecanismos celulares que subyacen al debilitamiento de las conexiones sinápticas que se producen durante la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencia, e identifica una nueva diana terapéutica potencial contra estas enfermedades neurodegenerativas que provocan una pérdida de memoria», explica Navarrete.

Para llevar a cabo este estudio, realizado con ratones, se han combinado sofisticadas técnicas experimentales de electrofisiología, optogenética, microscopía y comportamiento animal. Los resultados de estos experimentos demuestran que para debilitar las sinapsis, primero las neuronas activan señales de calcio en los astrocitos. Esta activación induce la liberación de glutamato por parte de los astrocitos, en un mecanismo mediado por la proteína quinasa p38a MAPK. A continuación, este glutamato estimula de nuevo a las neuronas, desencadenando una cascada de eventos moleculares que conduce al debilitamiento de las conexiones sinápticas. Es decir, según explica la investigadora, «el astrocito actúa como intermediario en la comunicación entre las neuronas, para producir la depresión sináptica».


Utilizando técnicas optogenéticas, mostramos que la activación astrocítica de baja frecuencia, en ausencia de actividad presináptica, es suficiente para inducir la eliminación posináptica del receptor de AMPA y la expresión de LTD. Usando la eliminación de genes específicos de tipo celular, mostramos que la p38α MAPK astrocítica es necesaria para el aumento de la liberación de glutamato astrocítico y la comunicación de astrocitos a neuronas durante la estimulación de baja frecuencia. En consecuencia, la eliminación de p38α astrocítica (pero no neuronal) anula la expresión de LTD. Finalmente, este mecanismo modula la memoria a largo plazo in vivo.

Además, el estudio demuestra, usando manipulaciones genéticas en los roedores, que este mecanismo es importante para limitar la memoria. Así, cuando los autores eliminaron el gen de la proteína p38a MAPK exclusivamente en los astrocitos (y no en las neuronas) del hipocampo, se produjo un aumento en la retención de memoria a largo plazo en los ratones. Por tanto, estos resultados también demuestran la importancia de los astrocitos para limitar el almacenamiento de recuerdos en el cerebro con el paso del tiempo.

«Estos hallazgos representan un cambio conceptual del conocimiento que hasta ahora se tenía sobre los mecanismos que subyacen a esta forma de plasticidad sináptica», concluye Navarrete. «De esta forma se consolida la idea de que los astrocitos desempeñan un papel integral en el almacenamiento y la eliminación de información en el cerebro tanto en sistemas fisiológicos como en sistemas patológicos».

El siguiente objetivo de la comunidad científica será intentar desarrollar un tratamiento que pueda actuar específicamente sobre los astrocitos para frenar la pérdida de memoria en los enfermos. «Es un desafío complejo, pero creemos que es una estrategia prometedora y esperamos que en unos años permita desarrollar nuevas terapias eficaces», asegura.

Además, de la Beca Leonardo de la Fundación BBVA, esta investigación se ha realizado con el apoyo del Ministerio de Economía y Competitividad y el programa L’Oreal-UNESCO For Women in Science.

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